מאמר זה מתבסס על המאמר של פרופ’ אלן רפופורט Medication "underuse" headache שפורסם בעיתון Cephalalgia בתאריך: 14.4.24.

הקדמה

כרוניפיקציה של כאבי ראש גורמת להגברת העוצמה ומשך כאב הראש ולנטל משמעותי בתחלואה, במיוחד כשמדובר במיגרנה. מחקרים מצאו כי כאב ראש כרוני קשור בהגברת תחלואה פסיכיאטרית ולעלייה כוללת בעלויות וצריכת שירותי בריאות, בהשוואה לצורות אפיזודיות של כאבי ראש.

נכון לעכשיו, זוהו גורמי סיכון רבים שניתן לסווגם לגורמים אשר ניתנים לשינוי ולגורמים אשר אינם ניתנים לשינוי. גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי כוללים נתונים סוציודמוגרפיים כגון מין, גיל וגזע. לעומת זאת, גורמים אשר ניתנים לשינוי כוללים צריכת מזון ומשקאות מסוימים, השמנת יתר, חוסר בפעילות גופנית, דפוסי שינה ושימוש יתר בתרופות.

כאב ראש כתוצאה משימוש יתר בתרופות: medication overuse headacheי(MOH) מתרחש כאשר חולים עם כאב ראש, צורכים תרופות לטיפול אקוטי במידה מופרזת במשך שלושה חודשים או יותר, מה שמוביל לבסוף לכרוניפיקציה של כאב ראש ולירידה בתגובתיות לטיפול אקוטי.

לעומת זאת, תופעה פחות מדוברת אך משמעותית מאוד תוארה בספרות: שימוש לא מספיק בתרופות. שימוש לא מספק בתרופות משחק תפקיד מרכזי בהתפתחות של עלייה בתדירות כאב הראש, ולעיתים מוביל לשימוש יתר בתרופות. בסקירה זו, נשתמש במונח: medication underuse headache (MUH). לאור המגוון הרחב של סוגי כאבי ראש, נתמקד בעיקר במיגרנה, שהיא סוג כאב הראש הנפוץ ביותר הקשור ל-MOH.

מטרת סקירה זו היא להמחיש כיצד שימוש לא מספיק או לא יעיל בתרופות, או תגובה בלתי מספקת לאורך זמן בכל תרופה, עשויים לתרום להחמרת המיגרנה, בעוד ששימוש אופטימלי בתרופות יעילות עשוי למנוע את ההתקדמות.

התקדמות המיגרנה

מיגרנה מסווגת לשתי קטגוריות בהתאם למהלך הקליני: מיגרנה אפיזודית - EM, מוגדרת כפחות מ-15 ימי כאב ראש בחודש, ומיגרנה כרונית - CM, מאופיינת על ידי 15 או יותר ימי כאב ראש בחודש, במשך יותר משלושה חודשים. בנוסף, CM חייבת לכלול לפחות שמונה ימים עם מאפייני מיגרנה, כדלקמן: (1) לפחות חמישה התקפי מיגרנה במהלך החיים ללא אאורה, או שני התקפים עם אאורה (2) משך כאב הראש של 4-72 שעות (3) לפחות שניים מהסימפטומים הבאים: כאב חד צדדי, פועם, עוצמה בינונית עד חמורה, החמרה בפעילות גופנית שגרתית ו-(4) לפחות אחד מהסימפטומים הבאים: בחילה ו/או הקאה או גם פוטופוביה וגם פונופוביה. נכון לעכשיו, הראיות מצביעות על כך שלרוב לא ניתן לפתח CM ללא קיום מוקדם של EM וזה מה שנראה קלינית. לכן, האסטרטגיה הטיפולית העיקרית היא למנוע את התקדמות המיגרנה, שבדרך כלל הופכת לכרונית בקצב של 2.5% בשנה.

מחקרים קליניים שקשורים לתת שימוש בתרופות

בסקירה זו נתמקד בעיקר בתרופות שמטרתן לעצור את התקדמות המיגרנה. יש להכיר בכך שישנם סוגים נוספים של טיפול במיגרנה שיש לשקול ובינהם טיפולים לא תרופתיים כגון שינויים באורח חיים, תרגילי הרפיה, מיינדפולנס, יוגה, אימון ביופידבק, ויטמינים, מינרלים ונוירומודולציות. גישות הוליסטיות אלו יכולות לעיתים להשלים את הטיפולים התרופתיים ולספק יתרונות משמעותיים במניעת התקדמות המיגרנה. עם זאת, קיים מחסור במידע על תת שימוש בהם, ולכן הם לא יוזכרו בסקירה זו.

טיפול אקוטי למיגרנה

המטרה העיקרית של תרופות אקוטיות היא הפסקת ההתקף או הפחתת בעוצמה ומשך הכאב במהלך התקף מיגרנה. מטרתה העיקרית היא לעצור את הכאב ובכך למנוע את התקדמות רגישות היתר בעצבים הפריפריים לרגישות יתר מרכזית ועצירת הדלקת הנוירוגנית בקצות העצבים של כלי הדם של קרומי המוח. הערכת היעילות של טיפול אקוטי מתמקדת בדרך כלל בהשגת מצב ללא כאב או ירידה משמעותית בעוצמת הכאב תוך שעתיים ויותר. בחלק זה נתמקד בתת שימוש בטיפול אקוטי.

טיפול אקוטי לא יעיל במיגרנה המוביל להחמרתה

מחקרים המתמקדים בטיפול אקוטי לא יעיל, נדירים. אחד ממחקרים אלה, מחקר שנערך באמריקה (AMPP) מצא כי טיפול אקוטי לא יעיל היה קשור להתקדמות מ-EM ל-CM. במחקר זה, הוערכה יעילות הטיפול באמצעות שאלון אופטימיזציה לטיפול במיגרנה (mTOQ-4). התגובות חולקו לארבע קבוצות: תגובה מאוד גרועה, גרועה, מתונה ומקסימלית לטיפול. התוצאות חשפו שיעורי מעבר ל-CM בשנה שלאחר מכן לכ-6.8%, 4.4%, 2.7% ו-1.9% בהתאמה. ממצאים אלו מצביעים על כך שטיפול אקוטי תת-אופטימלי עלול להוביל לכרוניפיקציה של המיגרנה. שימוש בטריפטנים היה נפוץ יותר בקבוצת הטיפול שהגיבה באופן מקסימלי, בעוד שמשככי כאבים פשוטים היו בשימוש נפוץ יותר בקבוצה שהגיבה באופן לא טוב.

במחקר שנערך ביפן (Adelphi Migraine Disease Specific Programme),  שהשווה בין חולים שלא מגיבים לטריפטנים לבין אלו שמגיבים לטריפטנים, נמצא כי חולים שאינם מגיבים לטריפטנים חווים יותר ימי כאב ראש בחודש. מחקר זה היה מחקר חתך cross-sectional study ולא יכול לשמש כמדד לניבוי התקדמות המיגרנה. עם זאת, איננו יכולים להתעלם מהקשר בין תדירות גבוהה יותר של כאב ראש לבין חוסר תגובה לטיפול אקוטי. ניתוח מחקר חתך נוסף של מחקר אפידמיולוגי(CaMEO), מצא כי תת-קבוצה של חולים שלא השתמשו בתרופות אקוטיות וחולים שהפסיקו להשתמש בתרופות אקוטיות חוו מוגבלות שקשורה למיגרנה, עם שיעורים של 14.4% ו-23.2%, בהתאמה. ניתוח נוסף של מחקר זה גילה כי חולים הפסיקו את השימוש בתרופות בשל יעילות נמוכה ותופעות לוואי בלתי נסבלות. יתר על כן, כמעט מחצית מהחולים חוו מוגבלות בינונית עד חמורה. לכן, יעילות נמוכה של תרופות אקוטיות למיגרנה עשויה לתרום לנכות מתמשכת ולהחמרת המיגרנה.

תזמון לא נכון של מתן טיפול אקוטי במיגרנה

נושא התזמון המדויק של מתן תרופות אקוטיות שנוי במחלוקת מזה זמן רב, האם יש לקחת את התרופה בעוצמת כאב בינונית או בתחילת כאב הראש. חוקרים המצדדים בנטילת התרופה במהלך ההתקף סבורים כי דבר זה יסייע בהימנעות נטילת תרופות לא נחוצות, ואילו אלה המצדדים בנטילת התרופה בתחילת הכאב סבורים כי דבר זה מציע יעילות גבוהה יותר. בתחילת עידן הטריפטנים, רוב הניסויים ניתנו כאשר הכאב היה בעוצמה בינונית או חמורה, כפי שנדרש על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) להוכחת יעילותה. במחקר TEMPO שנערך על ידי קבוצה צרפתית, המשווה בין נוטלי התרופות המוקדמים (פחות משעה מתחילת הכאב) ונוטלי התרופות המאוחרים (יותר משעה מתחילת הכאב) חשפה כי בקבוצת הנוטלים המוקדמים הייתה הקלה בכאב גבוהה יותר מאשר בקבוצת הנוטלים המאוחרים 52.8% לעומת 32%.

מחקר נוסף, מבוקר פלצבו כפול-סמיות, של אלמוטריפטן מצא גם הוא כי מתן התרופה כשהכאב קל ותוך שעה מתחילתו בהשוואה למתן התרופה כשהכאב בינוני עד חמור, הראה שיעור תגובה גבוה יותר 53% לעומת 38%. מחקרים רבים נוספים הראו תוצאות דומות. כמו כן, מחקר שנעשה במתן אובורגפנט במהלך השלב הפרודרומלי חשף כי תוך 24 שעות לא התרחש כאב בינוני או חמור אצל 46% מהמשתתפים, בהשוואה ל-29% בקבוצת הפלצבו.

פיתוח אלודיניה כמדד לתגובה לטיפול

נושא שמעלה חשש הוא האם נטילת תרופות מוקדם יכולה להוביל ל-MOH בחלק מהמטופלים עם כאב ראש תכוף. מחקרים מצאו כי חלק מהמטופלים נוטים לצרוך יתר על המידה טריפטנים על ידי נטילתם להתקפי כאב ראש קלים כשייתכן שאין בהם צורך. מחקר מצביע על כך שידרשו יותר מ-12 ימי שימוש בטריפטנים בחודש כדי לגרום לכרוניפיקציה של מיגרנה. המהדורה השלישית של של ספר האבחנות של האיגוד העולמי לסוגים שונים של כאב ראש (ICHD-3) מגדירה MOH כשימוש בטריפטנים ותרופות אחרות כגון ארגוטים ואופיואידים במשך 10 ימים בחודש ויותר, במשך שלושה חודשים. לכן, יש תמיד לייעץ למטופלים על מגבלות התרופות הללו. יחד עם זאת, למרות שה-ICHD-3 הוא ספר האבחנות הטוב ביותר שיש לנו כיום בעולם, הגבלת כמות התרופות לכל מטופל לא נבדקה והיא עשויה להשתנות.

בנוסף, חזרת כאב הראש מוגדרת בדרך כלל כהחמרה או הופעת ריבאונד של כאב הראש תוך 24 או 48 שעות לאחר הפסקת הכאב תוך שעתיים מנטילת התרופה. במקרה של חוסר שיפור בנטילת אלטריפטן 40 מ"ג או סומטריפטן 50 מ"ג, ניתן לחזור על המנה תוך שעתיים אך יש להזהיר את המטופלים כי נטילת אותה תרופה עשויה שלא להיות יעילה. מחקרים מצאו כי שכיחות הריבאונד אצל מטופלי מיגרנה היא 15%-40% במשתמשי טריפטנים. עם זאת, שינוי לטריפטן אחר, או הוספת תרופה אנטי דלקתית לא סטרואידית יעילה כגון נפרוקסן סודיום עשויה להיות מועילה.

אנו סבורים כי אם מטופל סובל ממספר ימי כאב ראש בשבוע, אך אינו בטוח איזה מהם הוא התקף מיגרנה או סתם כאב ראש, על המטופל להמתין ולראות אם הכאב מתחיל להתקדם בעוצמה עם פעימות חד צדדיות ותסמינים נלווים. ברגע שזה קורה, והמטופל מאמין שזה יתקדם להתקף מיגרנה, זה הזמן האופטימלי ליטול את התרופה ולנסות להימנע מ-MOH. עם זאת, יש ליטול את המנה הזו תוך שעה אחת. בנוסף, יש להגביל את מספר התרופות האקוטיות הנרשמות לממוצע של יומיים בשבוע לרוב התרופות האקוטיות, למעט גפנטים.

כיום, לא ברור מהי התוכנית הטיפולית הטובה ביותר עבור חולי מיגרנה. ההנחיות של הפדרציה האירופית לכאבי ראש ממליצות על שימוש בגישה מדורגת לטיפול (סולם טיפול). מתחילים ממשככי כאבים בסיסיים, ולאחר מכן מתקדמים לרמת הטיפול הבאה לאחר שלושה התקפי מיגרנה. ההנחיות מציינות כי זו השיטה היעילה והחסכונית ביותר לטיפול מותאם אישית. לדעתנו, למרות שהשיטה הנ"ל עשויה להיות זולה יותר, בחירת התרופות צריכה להיות מותאמת לכל פרט ופרט בהתאם לעוצמת הכאב וחומרת כל התקף, ובהתאם לתסמינים נלווים, העדפות המטופל, תופעות לוואי והתוויות נגד. יש לנקוט בזהירות בביצוע שלבים מובנים מראש. גישה זו שואפת למנוע תת שימוש בתרופות אקוטיות.

חוסר סבילות לתרופות אקוטיות למיגרנה

גורמים נוספים המובילים לתת שימוש בתרופות אקוטיות הם תופעות לוואי וחוסר סבילות לטיפול. במחקר אפידמיולוגיה ותוצאות של מיגרנה כרונית (CAMEO), נמצא כי הפסקת השימוש בתרופות בשל אי סבילות התרחשה ב-24.9%. נתון זה גבוה כמו היעדר יעילות לטיפול אקוטי; יתרה מזאת, אי סבילות הראתה שהיא אחד הגורמים המובילים להחלפת או הפסקת הטיפול בתרופות אקוטיות במספר מחקרים. בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה הכוללת 97 מחקרים, נמצא כי גפנטים, לאסמידיטן, ארגוטמין בתוספת קפאין, אצטמינופן, בוטורפנול וטרמדול בשילוב עם אצטמינופן, כולם גרמו לתופעות לוואי מוגברות בהשוואה לפלצבו. מתן חינוך, בחירת התרופות על פי העדפות המטופל והימנעות מתופעות לוואי יגבירו את ההיענות לתרופות במטרה למנוע התקדמות נוספת של המיגרנה.

תרופות מניעתיות פומיות מסורתיות

המטרה של תרופות מניעתיות היא בעיקר להוריד את תדירות התקפי המיגרנה; אין הן משמשות בדרך כלל להפסקה מהירה של הכאב ואין לבלבל בינן לבין טיפול אקוטי. מטרתן העיקרית היא להוריד את הרגישות המוגברת של מסלול הכאב, מה שמוביל לשיפור מתמשך בתדירות כאבי הראש ובפרמטרים אחרים לאורך זמן. לכן, המדדים הקליניים המשמשים לשיפור המטופל הם: ירידה בימי המיגרנה בחודש, כמו גם ירידה בעוצמת הכאב ובמשך הזמן, ושיפור באיכות החיים הכוללת.

תת שימוש בתרופות מניעתיות

מחקרים אפידמיולוגיים על תת שימוש בתרופות מניעתיות נבדקו היטב. מחקר בארה"ב מצא כי בקרב המטופלים הרשומים, 38.8% מהמשתתפים היו זכאים לתרופות מניעתיות; עם זאת, רק 12.4% השתמשו בהן. מחקר בפורטוגל מצא כי, מבין המטופלים הזכאים למניעת מיגרנה, רק 22% נטלו אותם. ראוי לציין כי מחקרים אלו נערכו במרכז לכאבי ראש, שבו הרופאים נוטים להשתמש בטיפול אופטימלי יותר. מחקר רב-אוכלוסיות OVERCOMEי[EU]  מצא כי 73.9% מהמטופלים שהיו זכאים לשימוש בתרופות מניעתיות לא השתמשו בהן. במחקר שנערך במחלקה לרפואה דחופה, מחצית מהמטופלים שהשתתפו במחקר סבלו מיותר משבעה ימי מיגרנה בחודש; עם זאת, רק 5% כבר נטלו תרופות מניעתיות. מממצאים אלו ניתן לאמר כי רופאים אינם רושמים מספיק תרופות מניעתיות מה שעלול להוביל לכרוניפיקציה של מיגרנה. ממצאים אלו מחדדים את הצורך בהגברת החינוך בקרב הרופאים לגבי היתרונות של תרופות מניעתיות כדי לחזק את הביטחון בשימוש בהן.

הפסקת תרופות מניעתיות

תרופות מניעתיות פומיות ישנות לא תוכננו במיוחד לטיפול מניעתי במיגרנה, אלא לטיפול ביתר לחץ דם, מחלות לב, אפילפסיה ודיכאון, ועוד. יש לשוחח על כך עם המטופל כדי שתיהיה לו הבנה טובה יותר לגבי התוצאות הצפויות. ייתכן ויידרשו שניים עד שלושה חודשים להגיע לרמות טיפוליות בדם וליעילות טובה, והמטופלים עשויים לחוות בעיות סבילות.

ניתוח רטרוספקטיבי על היענות לתרופות מניעתיות אורליות הראה היענות של בין 26% ל-29% לאחר 6 חודשים ובין 17% ל-20% לאחר 12 חודשים, בהתאמה. מחקר זה התמקד ב-14 תרופות שונות שניתן לסווג לשלוש קטגוריות עיקריות: נוגדי דיכאון, נוגדי יתר לחץ דם ונוגדי פרכוסים. מבין כל התרופות המניעתיות שנכללו במחקר, אחוז הפסקת השימוש היה דומה בין הקבוצות. מחקרים אחרים הראו תוצאות דומות. לכן, סוגי התרופות המשמשות למניעת מיגרנה עשויים שלא להיות משמעותיים זה מזה; עם זאת, מחקר קנדי מצא כי תרופות נגד CGRP היו בעלי שיעורי היענות גבוהים יותר. ייתכן שזה נובע מכך שלתרופות החדשות הללו יש פחות תופעות לוואי והן עשויות להיות יעילות יותר בחלק מהמטופלים. נדון בשיטות נגד CGRP להלן.

הסיבות העיקריות להפסקת תרופות מניעתיות

הסיבות העיקריות להפסקת תרופות מניעתיות זוהו כחוסר יעילות ותופעות לוואי מרובות. המחקר השני על נטל המיגרנה הבינלאומי (IBMS-II) מצא כי חוסר יעילות הייתה הסיבה להפסקת הטיפול ב-36.8-47.6% ממטופלי EM וב-39.2-48.2% ממטופלי CM בעוד שתופעות לוואי נמצאו כבעיה ב-34.8-49.0% ממטופלי EM וב-34.2-53.2% ממטופלי CM, בהתאמה. מחקר OVERCOME [EU] מצא כי 66.8% מהמטופלים לא היו מרוצים מהטיפול הנוכחי שלהם. בנוסף, מחקר ATTAIN הראה כי תופעות לוואי הייתה הסיבה הנפוצה ביותר לחוסר שביעות רצון, ואחריה חוסר יעילות.

חקר שביעות רצון המטופלים מתרופות מניעתיות

שביעות רצון המטופלים היא קשה להגדרה. בחלק זה נחקור את הסיבות האפשריות לשביעות הרצון של המטופלים. מחקר OVERCOME [EU] מצא כי רק 33.2% מהמשתמשים בתרופות מניעתיות היו מרוצים מהן. למרות שהמחקר לא ציין את הסיבה לשביעות רצון או היעדרה, הוא מספק תמונה רחבה יותר של הצורך הלא מסופק במניעת מיגרנה. בניסוי נוסף המטופלים היו צריכים לענות על שאלות בנוגע לשישה מאפיינים, כל אחד מהם בשלוש רמות. ירידה בימי כאב ראש בחודש, תדירות מגבלות בפעילות גופנית, בעיות קוגניטיביות, עלייה במשקל, דרך מתן התרופה, ועלות חודשית. התוצאות הראו כי המשתתפים העריכו את היעילות יותר מהפחתת תופעות לוואי; עם זאת, המטופלים היו מוכנים לוותר על היעילות אם היו תופעות לוואי חמורות. מעניין לציין כי המטופלים היו מודאגים יותר מעלייה במשקל מאשר מבעיות קוגניטיביות או בעיות זיכרון. במילים אחרות, כאשר שוקלים תרופות מניעתיות, היעילות עשויה הייתה להיות בעדיפות ראשונה; עם זאת, תופעות לוואי מסוימות, במיוחד עלייה במשקל, גם הן נחשבו.

פתופיזיולוגיה של התקדמות המיגרנה כתוצאה מתת שימוש בתרופות

כאשר בוחנים את השינוי במיגרנה, הפתופיזיולוגיה המדויקת נותרה לא ידועה; עם זאת, תצפיות מציעות שני יסודות עיקריים. הראשון הוא הפעלת המסלול העולה, שבו גירוי ממושך של מערכת הטריגמינו-וסקולרית על ידי חומרים דלקתיים יכול להוביל לרגישות יתר ולחוסר הסתגלות. לאחר מכן, דלקת ממושכת תוביל לרגישות יתר מרכזית, בנוסף להיקפית. רגישות יתר מרכזית תגרום לדיכוי המסלול היורד של מערכת הכאב האנדוגנית במוח, מה שמוביל להפרעה במערכת ויסות הכאב במוח. השפעה משולבת זו מובילה לשינויים במהלך הטבעי של המחלה. לכן, תת שימוש בתרופות עשוי להשפיע על אחד או שני המסלולים הללו.

ירוי ממושך ומתמשך של נוירונים בהפעלת המסלול העולה

במחקר אנושי, רמות CGRP בין התקפים אצל מטופלי EM ומטופלי CM היו שונות מבחינה סטטיסטית. ראיות אלו תומכות ברעיון כי דלקת ממושכת יותר נראית ב-CM ויכולה גם להוביל למצב כרוני. בנוסף, הפעלה ממושכת ומתמשכת של המסלול הטריגמינו-וסקולרי במהלך התקפים עשויה להוביל לרגישות מרכזית. הדבר מצביע על כך שכישלון בעצירת הכאב במהלך התקף עלול לגרום לשחרור מתמשך של סמנים דלקתיים. כתוצאה מכך, אם מחזור זה חוזר על עצמו מספר פעמים, הוא עשוי לתרום להתקדמות ולכרוניפיקציה של המיגרנה. נוכחות של אלודיניה רחבה ומתקדמת עשויה לאותת על תחילת המצב הכרוני. כתוצאה מכך, אסטרטגיית הטיפול כוללת מניעת אלודיניה כדי למנוע את התקדמות הרגישות המרכזית.

תרופות אקוטיות למיגרנה

כפי שהוזכר קודם לכן, המטרה העיקרית של תרופות אקוטיות היא להקל על הכאב במהירות האפשרית, ובתוך שעתיים לכל היותר. הפסקת הכאב תגרום להפחתה פוטנציאלית של דלקת ודה-אקטיבציה של המסלול הטריגמינו-וסקולרי. דבר זה משפר את הסיכוי שההתקף לא ימשיך או יחזור. מחקר מקיף המשתמש באלודיניה עורית הראה תובנות מעניינות על הפסקת פעילות המסלול הטריגמינו-וסקולרי. המחקר מדד כאב, ועקב אחר הנבדק כל שעה. בשעה הראשונה, אלודיניה מתפתחת בצד האיפסילטרלי של הראש; בתוך שעתיים, אלודיניה מתפשטת לצד הקונטרה-לטרלי של הראש ולזרוע האיפסילטרלית. לבסוף, לאחר ארבע שעות, האלודיניה הופכת להיות יותר בולטת, אך ללא התפשטות נוספת. תוצאות של מחקר מצאו שכאשר מתן סומטריפטן מתרחש אצל מטופלים עם או בלי אלודיניה, אחוז התגובה היה 15% ו-93%, בהתאמה. מתן מוקדם של תרופות אקוטיות עשוי להיות קריטי לפני התפתחות האלודיניה.

תרופות נוגדי CGRP

ללא ספק, טיפולים נוגדי CGRP מראים יעילות וסבילות במספר משמעותי של מטופלים גם בניסויים קליניים וגם במחקרים בעולם האמיתי. יתר על כן, השוואות עם תרופות מניעתיות פומיות ישנות במחקרים בעולם האמיתי חשפו תוצאות טובות, הן מבחינת יעילות והן מבחינת סבילות. עם זאת, העלות נותרת בעיה משמעותית, במיוחד בעולם המתפתח. לכן, קביעת הטיפול המתאים והתזמון שלו עדיין שנויה במחלוקת. למיטב ידיעתנו, לא קיים מחקר אשר מנבא את התגובה לטיפול כנגד CGRP. נמצא כי מטופלים עם תדירות מיגרנה נמוכה יותר מגיבים טוב יותר. במחקר פרוספקטיבי, נמצא כי מספר נמוך יותר של ימי כאב ראש בחודש היה קשור למגיבים בחודש הראשון והשישי. נתונים מהעולם האמיתי על הנוגדן המונוקלונלי גלכאנזומאב גם מראים תוצאות דומות, המצביעות על כך שלקבוצת המגיבים היו פחות ימי כאב ראש בהשוואה לקבוצת הלא מגיבים. כאשר מתמקדים בהשוואה בין CM ל-EM  - מחקר שנערך לאחרונה שהשווה בין אנשים מגיבים ולא מגיבים מצא כי אחוז ה-CM בקבוצת הלא מגיבים היה גבוה יותר מאשר בקבוצת המגיבים - 92% לעומת 52%. עם זאת, במחקר נוסף בעולם האמיתי באמצעות ארנומאב, נמצא כי פחות ימי כאב ראש ניבאו רק בקבוצת ה-CM ולא בקבוצת ה-EM.

למרות שלא הושגה מסקנה מוחלטת, ייתכן כי התחלת טיפול נגד CGRP כאשר תדירות המיגרנה לחודש נמוכה יותר עשויה להיות מועילה יותר מאשר כאשר היא עולה לתדירות גבוהה יותר. עדיין לא ידוע אם חוסר היעילות נובע מעמידות לתרופות או מחוסר יעילות של התרופות המניעתיות הישנות והפחות ספציפיות למיגרנה.

לסיכום, שימוש בתרופות אקוטיות יעילות ברגע שהתקף המיגרנה מתחיל והתחלת טיפול מניעתי מוקדם במיגרנה, במיוחד כאשר תדירות כאבי הראש נמוכה עם שימוש מועט בתרופות מניעתיות קודמות, עשוי להציע יתרונות גדולים יותר למטופלים בהשוואה להשארתם ללא טיפול או טיפול לא מתאים לפרקי זמן ממושכים. יתר על כן, התייחסות לתחלואות נלוות כגון דיכאון וחרדה צריכה תמיד להיות חלק מהאסטרטגיה הטיפולית.

מגבלות וכיווני מחקר עתידיים

המגבלה של סקירה זו סובבת סביב המחסור בנתוני מחקר המתייחסים לתת שימוש בתרופות. למרות הידיעות הממשיכות להתפרסם על תרופות שאושרו לאחרונה, קיים מחסור בהנחיות על יישומן או התחלתן בפועל. ניתן לשער שאם נתחיל טיפול אקוטי יעיל ותרופות מניעתיות מספיק מוקדם, זה יהיה כנראה טוב יותר למטופל. אנו רואים בכך את המקרה בהתבסס על הניסויים שצוינו לעיל והידע הקליני המתבסס. לכן, אנו קוראים למחקר מקיף יותר וארוך טווח על הזמן הטוב ביותר להתחלה והשימוש בתרופות נוגדות CGRP. יתר על כן, תוכניות חינוך למטפלים ולמטופלים כאחד נדרשות. מגבלה נוספת במחקר זה היא התמקדותו בתרופות בלבד. טיפולים אחרים, כגון נוירומודולציה או התערבויות התנהגותיות, עשויים להיות יעילים גם בהפחתת התקדמות המיגרנה.

השלכות קליניות

תת שימוש בתרופות, עשוי להוביל להחמרת המיגרנה ולמעבר למיגרנה כרונית. חלון הזמן הקריטי לנטילת תרופות אקוטיות הוא תוך 60 דקות מתחילת התקף המיגרנה ו/או לפני תחילת רגישות מרכזית והופעת אלודיניה עורית. חשוב לחנך את המטופלים לגבי היעילות ותופעות הלוואי האפשריות של תרופות אקוטיות ומניעתיות. הגברת המודעות עשויה להפחית את שיעורי הפסקת הטיפול. דלקת ממושכת וגירוי חוזר של המסלול הטריגמינו-וסקולרי העולה עשויים להיות המאפיינים המרכזיים בהתקדמות המיגרנה כתוצאה מתת שימוש בתרופות.

הכתבה בחסות חברת פייזר